Τι είναι το CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell);
Αρχικά, ας ρίξουμε μια ματιά στο ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα.
Το ανοσοποιητικό σύστημα αποτελείται από ένα δίκτυο κυττάρων, ιστών και οργάνων που συνεργάζονταιπροστατεύστε το σώμα.Ένα από τα σημαντικά κύτταρα που εμπλέκονται είναι τα λευκά αιμοσφαίρια, που ονομάζονται επίσης λευκοκύτταρα,που υπάρχουν σε δύο βασικούς τύπους που συνδυάζονται για να αναζητήσουν και να καταστρέψουν τους οργανισμούς που προκαλούν ασθένειες ήουσίες.
Οι δύο βασικοί τύποι λευκοκυττάρων είναι:
Φαγοκύτταρα, κύτταρα που μασούν τους εισβάλλοντες οργανισμούς.
Λεμφοκύτταρα, κύτταρα που επιτρέπουν στο σώμα να θυμάται και να αναγνωρίζει προηγούμενους εισβολείς και να βοηθάτο σώμα τα καταστρέφει.
Ένας αριθμός διαφορετικών κυττάρων θεωρούνται φαγοκύτταρα.Ο πιο κοινός τύπος είναι τα ουδετερόφιλα,που καταπολεμά πρωτίστως τα βακτήρια.Εάν οι γιατροί ανησυχούν για μια βακτηριακή λοίμωξη, μπορεί να παραγγείλουνμια εξέταση αίματος για να διαπιστωθεί εάν ένας ασθενής έχει αυξημένο αριθμό ουδετερόφιλων που προκαλούνται από τη μόλυνση.
Άλλοι τύποι φαγοκυττάρων έχουν τη δική τους δουλειά για να βεβαιωθούν ότι το σώμα ανταποκρίνεται κατάλληλασε συγκεκριμένο τύπο εισβολέα.
Τα δύο είδη λεμφοκυττάρων είναι τα Β λεμφοκύτταρα και τα Τ λεμφοκύτταρα.Ξεκινούν τα λεμφοκύτταραστον μυελό των οστών και είτε μένουν εκεί και ωριμάζουν σε Β κύτταρα είτε φεύγουν για τον θύμο αδένααδένα, όπου ωριμάζουν σε Τ κύτταρα.Τα Β λεμφοκύτταρα και τα Τ λεμφοκύτταρα έχουν ξεχωριστάΛειτουργίες: Τα Β λεμφοκύτταρα είναι σαν το σύστημα στρατιωτικής νοημοσύνης του σώματος, που αναζητούν τα δικά τουςστόχους και στέλνοντας άμυνες για να τους κλειδώσουν.Τα Τ κύτταρα είναι σαν τους στρατιώτες, καταστρέφοντας ταεισβολείς που έχει εντοπίσει το σύστημα πληροφοριών.
Τεχνολογία Τ-κυττάρων χιμαιρικού υποδοχέα αντιγόνου (CAR): είναι ένα είδος θετικού κυτταρικούανοσοθεραπεία (ACI).Τα Τ κύτταρα του ασθενούς εκφράζουν CAR μέσω γενετικής ανακατασκευήςτεχνολογία, που κάνει τα τελεστικά Τ κύτταρα να είναι πιο στοχευμένα, θανατηφόρα και επίμονα απόσυμβατικά κύτταρα του ανοσοποιητικού, και μπορεί να ξεπεράσει το τοπικό ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλονόγκου και διακοπή της ανοσολογικής ανοχής του ξενιστή.Αυτή είναι μια ειδική θεραπεία ανοσοκυττάρων κατά του όγκου.
Η αρχή του CART είναι η αφαίρεση της «κανονικής έκδοσης» των ανοσοποιητικών Τ κυττάρων του ίδιου του ασθενούςκαι προχωρήστε στη γονιδιακή μηχανική, συναρμολογήστε in vitro για συγκεκριμένους όγκους στόχους μεγάλωνόπλο κατά προσωπικού "χιμαιρικός υποδοχέας αντιγόνου (CAR)" και στη συνέχεια εγχύστε τα αλλαγμένα Τ κύτταραπίσω στο σώμα του ασθενούς, νέοι τροποποιημένοι κυτταρικοί υποδοχείς θα είναι σαν να εγκαταστήσουν ένα σύστημα ραντάρ,που είναι σε θέση να καθοδηγήσει τα Τ κύτταρα εντοπίζουν και καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα.
Το πλεονέκτημα του CART στο BPIH
Λόγω των διαφορών στη δομή του ενδοκυτταρικού τομέα σήματος, η CAR έχει αναπτύξει τέσσεριςγενιές.Χρησιμοποιούμε το CART τελευταίας γενιάς.
1stγενιά: Υπήρχε μόνο ένα συστατικό ενδοκυτταρικού σήματος και η αναστολή του όγκουτο αποτέλεσμα ήταν φτωχό.
2ndγενιά: Προστέθηκε ένα συνδιεγερτικό μόριο με βάση την πρώτη γενιά, και τοη ικανότητα των Τ κυττάρων να σκοτώνουν όγκους βελτιώθηκε.
3rdγενιά: Με βάση τη δεύτερη γενιά του CAR, την ικανότητα των Τ κυττάρων να αναστέλλουν τον όγκοο πολλαπλασιασμός και η προώθηση της απόπτωσης βελτιώθηκαν σημαντικά.
4thγενιά: Τα κύτταρα CAR-T μπορούν να εμπλέκονται στην κάθαρση του πληθυσμού των καρκινικών κυττάρων μεενεργοποίηση του κατάντη μεταγραφικού παράγοντα NFAT για την επαγωγή ιντερλευκίνης-12 μετά από CARαναγνωρίζει το αντιγόνο στόχο.
| Γενιά | Διέγερση Παράγοντας | χαρακτηριστικό |
| 1st | CD3ζ | Ειδική ενεργοποίηση Τ κυττάρων, κυτταροτοξικό Τ κύτταρο, αλλά δεν μπόρεσε να πολλαπλασιαστεί και να επιβιώσει μέσα στο σώμα. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Προσθέστε συνδιεγέρτη, βελτιώστε την τοξικότητα των κυττάρων, περιορισμένη ικανότητα πολλαπλασιασμού. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 | Προσθέστε 2 συνδιεγέρτες, βελτιώστεικανότητα πολλαπλασιασμού και τοξικότητα. |
| 4th | Γονίδιο αυτοκτονίας/Amored CAR-T (12IL) Go CAR-T | Ενσωματώστε το γονίδιο αυτοκτονίας, εκφράστε τον ανοσοποιητικό παράγοντα και άλλα ακριβή μέτρα ελέγχου. |
Διαδικασία θεραπείας
1) Απομόνωση λευκών αιμοσφαιρίων: Τα Τ κύτταρα του ασθενούς απομονώνονται από το περιφερικό αίμα.
2) Ενεργοποίηση Τ κυττάρων: μαγνητικά σφαιρίδια (τεχνητά δενδριτικά κύτταρα) επικαλυμμένα με αντισώματα είναιχρησιμοποιείται για την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων.
3) Επιμόλυνση: Τα Τ κύτταρα είναι γενετικά κατασκευασμένα για να εκφράζουν CAR in vitro.
4) Ενίσχυση: Τα γενετικά τροποποιημένα Τ κύτταρα ενισχύονται in vitro.
5) Χημειοθεραπεία: Ο ασθενής υποβάλλεται σε προ-θεραπεία με χημειοθεραπεία πριν από την επανέγχυση των Τ κυττάρων.
6) Επανέγχυση: Γενετικά τροποποιημένα Τ κύτταρα εγχέονται πίσω στον ασθενή.
Ενδείξεις
Ενδείξεις για CAR-T
Αναπνευστικό σύστημα: Καρκίνος του πνεύμονα (μικροκυτταρικό καρκίνωμα, ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα,αδενοκαρκίνωμα), καρκίνος του ρινοφάρυγγα κ.λπ.
Πεπτικό σύστημα: Καρκίνος ήπατος, στομάχου και παχέος εντέρου κ.λπ.
Ουροποιητικό σύστημα: Καρκίνωμα νεφρών και επινεφριδίων και μεταστατικός καρκίνος κ.λπ.
Σύστημα αίματος: Οξεία και χρόνια λεμφοβλαστική λευχαιμία (Τ λέμφωμαεξαιρούνται) κ.λπ.
Άλλος καρκίνος: Κακόηθες μελάνωμα, καρκίνος του μαστού, του προστάτη και της γλώσσας κ.λπ.
Χειρουργική επέμβαση για την αφαίρεση της πρωτογενούς βλάβης, αλλά η ανοσία είναι χαμηλή και η ανάρρωση αργή.
Όγκοι με εκτεταμένη μετάσταση που δεν μπορούσαν να προχωρήσουν σε χειρουργική επέμβαση.
Η παρενέργεια της χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας είναι μεγάλη ή μη ευαίσθητη στη χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία.
Αποτρέψτε την υποτροπή του όγκου μετά από χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία.
Πλεονεκτήματα
1) Τα κύτταρα CAR T είναι εξαιρετικά στοχευμένα και μπορούν να σκοτώσουν κύτταρα όγκου με ειδικότητα αντιγόνου πιο αποτελεσματικά.
2) Η θεραπεία με κύτταρα CAR-T απαιτεί λιγότερο χρόνο.Το CAR T απαιτεί το συντομότερο χρόνο για την καλλιέργεια Τ κυττάρων επειδή απαιτεί λιγότερα κύτταρα υπό το ίδιο αποτέλεσμα θεραπείας.Ο κύκλος καλλιέργειας vitro μπορεί να συντομευτεί σε 2 εβδομάδες, γεγονός που μείωσε σε μεγάλο βαθμό τον χρόνο αναμονής.
3) Το CAR μπορεί να αναγνωρίσει όχι μόνο πεπτιδικά αντιγόνα, αλλά και σακχαρώδη και λιπιδικά αντιγόνα, επεκτείνοντας το εύρος στόχου των αντιγόνων όγκου.Η θεραπεία με CAR T δεν περιορίζεται επίσης από τα πρωτεϊνικά αντιγόνα των καρκινικών κυττάρων.Το CAR T μπορεί να χρησιμοποιήσει τα σακχαρώδη και λιπιδικά μη πρωτεϊνικά αντιγόνα των καρκινικών κυττάρων για την αναγνώριση αντιγόνων σε πολλαπλές διαστάσεις.
4) Το CAR-T έχει μια ορισμένη αναπαραγωγιμότητα ευρέος φάσματος.Δεδομένου ότι ορισμένες θέσεις εκφράζονται σε πολλαπλά καρκινικά κύτταρα, όπως το EGFR, ένα γονίδιο CAR για αυτό το αντιγόνο μπορεί να χρησιμοποιηθεί ευρέως μόλις κατασκευαστεί.
5) Τα κύτταρα CAR T έχουν λειτουργία ανοσολογικής μνήμης και μπορούν να επιβιώσουν στο σώμα για μεγάλο χρονικό διάστημα.Έχει μεγάλη κλινική σημασία για την πρόληψη της υποτροπής του όγκου.