Τι είναι το CAR-T (Τ-κύτταρο Χιμαιρικού Αντιγονικού Υποδοχέα);
Αρχικά, ας ρίξουμε μια ματιά στο ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα.
Το ανοσοποιητικό σύστημα αποτελείται από ένα δίκτυο κυττάρων, ιστών και οργάνων που συνεργάζονται για ναπροστατεύουν το σώμα. Ένα από τα σημαντικά κύτταρα που εμπλέκονται είναι τα λευκά αιμοσφαίρια, που ονομάζονται επίσης λευκοκύτταρα,τα οποία διατίθενται σε δύο βασικούς τύπους που συνδυάζονται για να αναζητήσουν και να καταστρέψουν οργανισμούς που προκαλούν ασθένειες ήουσίες.
Οι δύο βασικοί τύποι λευκοκυττάρων είναι:
Φαγοκύτταρα, κύτταρα που μασούν τους εισβολείς οργανισμούς.
Λεμφοκύτταρα, κύτταρα που επιτρέπουν στο σώμα να θυμάται και να αναγνωρίζει προηγούμενους εισβολείς και να βοηθάτο σώμα τα καταστρέφει.
Ένας αριθμός διαφορετικών κυττάρων θεωρούνται φαγοκύτταρα. Ο πιο συνηθισμένος τύπος είναι τα ουδετερόφιλα,το οποίο καταπολεμά κυρίως τα βακτήρια. Εάν οι γιατροί ανησυχούν για βακτηριακή λοίμωξη, μπορεί να συνταγογραφήσουνμια εξέταση αίματος για να διαπιστωθεί εάν ένας ασθενής έχει αυξημένο αριθμό ουδετερόφιλων που προκαλείται από τη λοίμωξη.
Άλλοι τύποι φαγοκυττάρων έχουν τις δικές τους λειτουργίες για να διασφαλίσουν ότι το σώμα ανταποκρίνεται κατάλληλα.σε έναν συγκεκριμένο τύπο εισβολέα.
Τα δύο είδη λεμφοκυττάρων είναι τα Β λεμφοκύτταρα και τα Τ λεμφοκύτταρα. Τα λεμφοκύτταρα ξεκινούνστον μυελό των οστών και είτε παραμένουν εκεί και ωριμάζουν σε Β κύτταρα, είτε φεύγουν για τον θύμο αδένααδένα, όπου ωριμάζουν σε Τ κύτταρα. Τα Β λεμφοκύτταρα και τα Τ λεμφοκύτταρα έχουν ξεχωριστόλειτουργίες: Τα Β λεμφοκύτταρα είναι σαν το στρατιωτικό σύστημα πληροφοριών του σώματος, αναζητώντας ταστόχους και στέλνοντας άμυνες για να τους κλειδώσουν. Τα Τ κύτταρα είναι σαν τους στρατιώτες, καταστρέφοντας τοεισβολείς που έχει εντοπίσει το σύστημα πληροφοριών.
Τεχνολογία Τ κυττάρων χιμαιρικού αντιγόνου (CAR): είναι ένα είδος υιοθετικού κυτταρικούανοσοθεραπεία (ACI). Τα Τ κύτταρα του ασθενούς εκφράζουν CAR μέσω γενετικής ανακατασκευήςτεχνολογία, η οποία καθιστά τα δραστικά Τ κύτταρα πιο στοχευμένα, θανατηφόρα και επίμονα απόσυμβατικά ανοσοκύτταρα και μπορούν να ξεπεράσουν το τοπικό ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον τουόγκου και να διασπάσει την ανοσολογική ανοχή του ξενιστή. Πρόκειται για μια ειδική αντικαρκινική θεραπεία ανοσοκυττάρων.
Η αρχή της CART είναι να αφαιρεθεί η «φυσιολογική εκδοχή» των ανοσοποιητικών Τ κυττάρων του ασθενούς.και να προχωρήσουν στη γονιδιακή μηχανική, να συναρμολογήσουν in vitro για στόχους ειδικούς για τον όγκο μεγάλωνόπλο κατά προσωπικού "χιμαιρικός υποδοχέας αντιγόνου (CAR)", και στη συνέχεια εγχύουν τα αλλαγμένα Τ κύτταραπίσω στο σώμα του ασθενούς, οι νέοι τροποποιημένοι κυτταρικοί υποδοχείς θα είναι σαν να εγκαταστήσετε ένα σύστημα ραντάρ,η οποία είναι σε θέση να καθοδηγήσει τα Τ κύτταρα να εντοπίσουν και να καταστρέψουν τα καρκινικά κύτταρα.
Το πλεονέκτημα του CART στο BPIH
Λόγω των διαφορών στη δομή του ενδοκυτταρικού τομέα σήματος, το CAR έχει αναπτύξει τέσσεριςγενιές. Χρησιμοποιούμε το CART τελευταίας γενιάς.
1stγενιά: Υπήρχε μόνο ένα ενδοκυτταρικό συστατικό σήματος και η αναστολή του όγκουτο αποτέλεσμα ήταν κακό.
2ndγενιά: Προστέθηκε ένα συνδιεγερτικό μόριο με βάση την πρώτη γενιά, και τοΗ ικανότητα των Τ κυττάρων να σκοτώνουν όγκους βελτιώθηκε.
3rdγενιά: Με βάση τη δεύτερη γενιά CAR, η ικανότητα των Τ κυττάρων να αναστέλλουν τον όγκοο πολλαπλασιασμός και η προώθηση της απόπτωσης βελτιώθηκαν σημαντικά.
4thγενιά: Τα κύτταρα CAR-T μπορούν να εμπλέκονται στην απομάκρυνση του πληθυσμού των καρκινικών κυττάρων μέσωενεργοποίηση του κατάντη μεταγραφικού παράγοντα NFAT για την επαγωγή της ιντερλευκίνης-12 μετά από CARαναγνωρίζει το αντιγόνο-στόχο.
| Παραγωγή | Διέγερση Παράγοντας | Χαρακτηριστικό |
| 1st | CD3ζ | Ειδική ενεργοποίηση Τ κυττάρων, κυτταροτοξικά Τ κύτταρα, αλλά δεν μπόρεσαν να πολλαπλασιαστούν και να επιβιώσουν μέσα στο σώμα. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Προσθέστε συνδιεγέρτη, βελτιώστε την κυτταρική τοξικότητα, περιορίστε την ικανότητα πολλαπλασιασμού. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 | Προσθέστε 2 συνδιεγέρτες, βελτιώστεικανότητα πολλαπλασιασμού και τοξικότητα. |
| 4th | Γονίδιο αυτοκτονίας/Amored CAR-T (12IL) Go CAR-T | Ενσωμάτωση γονιδίου αυτοκτονίας, έκφραση ανοσολογικού παράγοντα και άλλα ακριβή μέτρα ελέγχου. |
Διαδικασία θεραπείας
1) Απομόνωση λευκών αιμοσφαιρίων: Τα Τ κύτταρα του ασθενούς απομονώνονται από το περιφερικό αίμα.
2) Ενεργοποίηση Τ κυττάρων: μαγνητικές χάντρες (τεχνητά δενδριτικά κύτταρα) επικαλυμμένες με αντισώματαχρησιμοποιούνται για την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων.
3) Μεταμόσχευση: Τα Τ κύτταρα τροποποιούνται γενετικά ώστε να εκφράζουν CAR in vitro.
4) Ενίσχυση: Τα γενετικά τροποποιημένα Τ κύτταρα ενισχύονται in vitro.
5) Χημειοθεραπεία: Ο ασθενής υποβάλλεται σε προκαταρκτική χημειοθεραπεία πριν από την επανέγχυση των Τ κυττάρων.
6) Επανέγχυση: Γενετικά τροποποιημένα Τ κύτταρα εγχέονται ξανά στον ασθενή.
Ενδείξεις
Ενδείξεις για CAR-T
Αναπνευστικό σύστημα: Καρκίνος του πνεύμονα (μικροκυτταρικό καρκίνωμα, πλακώδες καρκίνωμα,αδενοκαρκίνωμα), καρκίνος ρινοφάρυγγα, κ.λπ.
Πεπτικό σύστημα: Καρκίνος ήπατος, στομάχου και παχέος εντέρου, κ.λπ.
Ουροποιητικό σύστημα: Καρκίνωμα νεφρών και επινεφριδίων και μεταστατικός καρκίνος, κ.λπ.
Σύστημα αίματος: Οξεία και χρόνια λεμφοβλαστική λευχαιμία (λέμφωμα Τεξαιρούνται) κ.λπ.
Άλλοι καρκίνοι: Κακόηθες μελάνωμα, καρκίνος μαστού, προστάτη και γλώσσας, κ.λπ.
Χειρουργική επέμβαση για την αφαίρεση της πρωτοπαθούς βλάβης, αλλά η ανοσία είναι χαμηλή και η ανάρρωση είναι αργή.
Όγκοι με εκτεταμένες μεταστάσεις που δεν μπορούσαν να προχωρήσουν χειρουργικά.
Η παρενέργεια της χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας είναι μεγάλη ή μη ευαίσθητη στη χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία.
Πρόληψη υποτροπής όγκου μετά από χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία.
Φόντα
1) Τα CAR-T κύτταρα είναι ιδιαίτερα στοχευμένα και μπορούν να σκοτώσουν τα καρκινικά κύτταρα με αντιγονική εξειδίκευση πιο αποτελεσματικά.
2) Η θεραπεία με κύτταρα CAR-T απαιτεί λιγότερο χρόνο. Η CAR-T απαιτεί τον συντομότερο χρόνο για την καλλιέργεια Τ κυττάρων, επειδή απαιτεί λιγότερα κύτταρα υπό το ίδιο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Ο κύκλος καλλιέργειας vitro μπορεί να μειωθεί σε 2 εβδομάδες, γεγονός που μειώνει σημαντικά τον χρόνο αναμονής.
3) Το CAR μπορεί να αναγνωρίσει όχι μόνο πεπτιδικά αντιγόνα, αλλά και αντιγόνα σακχάρου και λιπιδίων, διευρύνοντας το εύρος-στόχο των αντιγόνων όγκου. Η θεραπεία CAR T επίσης δεν περιορίζεται από τα πρωτεϊνικά αντιγόνα των καρκινικών κυττάρων. Το CAR T μπορεί να χρησιμοποιήσει τα σακχαρούχα και λιπιδικά μη πρωτεϊνικά αντιγόνα των καρκινικών κυττάρων για την αναγνώριση αντιγόνων σε πολλαπλές διαστάσεις.
4) Το CAR-T έχει μια ορισμένη αναπαραγωγιμότητα ευρέος φάσματος. Δεδομένου ότι ορισμένες θέσεις εκφράζονται σε πολλαπλά καρκινικά κύτταρα, όπως το EGFR, ένα γονίδιο CAR για αυτό το αντιγόνο μπορεί να χρησιμοποιηθεί ευρέως μόλις κατασκευαστεί.
5) Τα CAR-T κύτταρα έχουν λειτουργία ανοσολογικής μνήμης και μπορούν να επιβιώσουν στο σώμα για μεγάλο χρονικό διάστημα. Έχει μεγάλη κλινική σημασία για την πρόληψη της υποτροπής του όγκου.