Ο καρκίνος του παγκρέατος είναι ένας από τους πιο θανατηφόρους όγκους στον κόσμο με κακή πρόγνωση.Ως εκ τούτου, απαιτείται ένα ακριβές μοντέλο πρόβλεψης για τον εντοπισμό ασθενών υψηλού κινδύνου για καρκίνο του παγκρέατος για την προσαρμογή της θεραπείας και τη βελτίωση της πρόγνωσης αυτών των ασθενών.
Λάβαμε δεδομένα RNAseq για το αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (PAAD) του Cancer Genome Atlas (TCGA) από τη βάση δεδομένων UCSC Xena, εντοπίσαμε lncRNAs (irlncRNAs) που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό μέσω ανάλυσης συσχέτισης και εντοπίσαμε διαφορές μεταξύ TCGA και ιστών φυσιολογικού αδενοκαρκινώματος παγκρέατος.DEirlncRNA) από TCGA και έκφραση ιστού γονότυπου (GTEx) παγκρεατικού ιστού.Πραγματοποιήθηκαν περαιτέρω αναλύσεις μονομεταβλητής και παλινδρόμησης λάσο για την κατασκευή προγνωστικών μοντέλων υπογραφής.Στη συνέχεια υπολογίσαμε την περιοχή κάτω από την καμπύλη και προσδιορίσαμε τη βέλτιστη τιμή αποκοπής για τον εντοπισμό ασθενών με αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος υψηλού και χαμηλού κινδύνου.Για τη σύγκριση των κλινικών χαρακτηριστικών, της διήθησης κυττάρων του ανοσοποιητικού, του ανοσοκατασταλτικού μικροπεριβάλλοντος και της αντοχής στη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος υψηλού και χαμηλού κινδύνου.
Προσδιορίσαμε 20 ζεύγη DEirlncRNA και ομαδοποιήσαμε τους ασθενείς σύμφωνα με τη βέλτιστη τιμή αποκοπής.Δείξαμε ότι το μοντέλο προγνωστικής υπογραφής μας έχει σημαντική απόδοση στην πρόβλεψη της πρόγνωσης των ασθενών με PAAD.Η AUC της καμπύλης ROC είναι 0,905 για την πρόβλεψη 1 έτους, 0,942 για την πρόβλεψη 2 ετών και 0,966 για την πρόβλεψη 3 ετών.Οι ασθενείς υψηλού κινδύνου είχαν χαμηλότερα ποσοστά επιβίωσης και χειρότερα κλινικά χαρακτηριστικά.Επίσης, αποδείξαμε ότι οι ασθενείς υψηλού κινδύνου είναι ανοσοκατασταλμένοι και μπορεί να αναπτύξουν αντίσταση στην ανοσοθεραπεία.Η αξιολόγηση των αντικαρκινικών φαρμάκων όπως το paclitaxel, το sorafenib και το erlotinib με βάση υπολογιστικά εργαλεία πρόβλεψης μπορεί να είναι κατάλληλη για ασθενείς υψηλού κινδύνου με PAAD.
Συνολικά, η μελέτη μας καθιέρωσε ένα νέο μοντέλο προγνωστικού κινδύνου που βασίζεται στο ζευγαρωμένο irlncRNA, το οποίο έδειξε πολλά υποσχόμενη προγνωστική αξία σε ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος.Το μοντέλο προγνωστικού κινδύνου μας μπορεί να βοηθήσει στη διαφοροποίηση των ασθενών με PAAD που είναι κατάλληλοι για ιατρική θεραπεία.
Ο καρκίνος του παγκρέατος είναι ένας κακοήθης όγκος με χαμηλό ποσοστό πενταετούς επιβίωσης και υψηλό βαθμό.Κατά τη στιγμή της διάγνωσης, οι περισσότεροι ασθενείς βρίσκονται ήδη σε προχωρημένα στάδια.Στο πλαίσιο της επιδημίας COVID-19, οι γιατροί και οι νοσηλευτές υφίστανται τεράστια πίεση όταν θεραπεύουν ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος και οι οικογένειες των ασθενών αντιμετωπίζουν επίσης πολλαπλές πιέσεις όταν λαμβάνουν αποφάσεις για τη θεραπεία [1, 2].Αν και έχουν γίνει μεγάλες πρόοδοι στη θεραπεία των DOADs, όπως η νεοεπικουρική θεραπεία, η χειρουργική εκτομή, η ακτινοθεραπεία, η χημειοθεραπεία, η στοχευμένη μοριακή θεραπεία και οι αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου (ICIs), μόνο το 9% περίπου των ασθενών επιβιώνει πέντε χρόνια μετά τη διάγνωση [3. ].], 4].Επειδή τα πρώιμα συμπτώματα του αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος είναι άτυπα, οι ασθενείς συνήθως διαγιγνώσκονται με μεταστάσεις σε προχωρημένο στάδιο [5].Επομένως, για έναν δεδομένο ασθενή, η εξατομικευμένη ολοκληρωμένη θεραπεία πρέπει να σταθμίζει τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα όλων των επιλογών θεραπείας, όχι μόνο για την παράταση της επιβίωσης, αλλά και για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής [6].Επομένως, ένα αποτελεσματικό μοντέλο πρόβλεψης είναι απαραίτητο για την ακριβή αξιολόγηση της πρόγνωσης ενός ασθενούς [7].Έτσι, μπορεί να επιλεγεί η κατάλληλη θεραπεία για να εξισορροπηθεί η επιβίωση και η ποιότητα ζωής των ασθενών με PAAD.
Η κακή πρόγνωση της PAAD οφείλεται κυρίως στην αντίσταση στα χημειοθεραπευτικά φάρμακα.Τα τελευταία χρόνια, οι αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως στη θεραπεία συμπαγών όγκων [8].Ωστόσο, η χρήση ICI στον καρκίνο του παγκρέατος σπάνια είναι επιτυχής [9].Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να εντοπιστούν οι ασθενείς που μπορεί να ωφεληθούν από τη θεραπεία ICI.
Το μακρύ μη κωδικοποιητικό RNA (lncRNA) είναι ένας τύπος μη κωδικοποιητικού RNA με μεταγραφές >200 νουκλεοτίδια.Τα LncRNAs είναι ευρέως διαδεδομένα και αποτελούν περίπου το 80% του ανθρώπινου μεταγραφώματος [10].Ένα μεγάλο σύνολο εργασιών έχει δείξει ότι τα προγνωστικά μοντέλα που βασίζονται σε lncRNA μπορούν να προβλέψουν αποτελεσματικά την πρόγνωση του ασθενούς [11, 12].Για παράδειγμα, 18 lncRNA που σχετίζονται με την αυτοφαγία ταυτοποιήθηκαν για τη δημιουργία προγνωστικών υπογραφών στον καρκίνο του μαστού [13].Έξι άλλα σχετιζόμενα με το ανοσοποιητικό lncRNAs έχουν χρησιμοποιηθεί για τον καθορισμό των προγνωστικών χαρακτηριστικών του γλοιώματος [14].
Στον καρκίνο του παγκρέατος, ορισμένες μελέτες έχουν δημιουργήσει υπογραφές που βασίζονται σε lncRNA για την πρόβλεψη της πρόγνωσης του ασθενούς.Μια υπογραφή 3-lncRNA καθιερώθηκε στο αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος με μια περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC (AUC) μόνο 0,742 και μια συνολική επιβίωση (OS) 3 ετών [15].Επιπλέον, οι τιμές έκφρασης lncRNA ποικίλλουν μεταξύ διαφορετικών γονιδιωμάτων, διαφορετικών μορφών δεδομένων και διαφορετικών ασθενών και η απόδοση του προγνωστικού μοντέλου είναι ασταθής.Επομένως, χρησιμοποιούμε έναν νέο αλγόριθμο μοντελοποίησης, σύζευξη και επανάληψη, για να δημιουργήσουμε υπογραφές lncRNA (irlncRNA) που σχετίζονται με την ανοσία για να δημιουργήσουμε ένα πιο ακριβές και σταθερό μοντέλο πρόβλεψης [8].
Ομαλοποιημένα δεδομένα RNAseq (FPKM) και δεδομένα κλινικού καρκίνου του παγκρέατος TCGA και έκφρασης γονότυπου ιστού (GTEx) ελήφθησαν από τη βάση δεδομένων UCSC XENA (https://xenabrowser.net/datapages/).Τα αρχεία GTF ελήφθησαν από τη βάση δεδομένων Ensembl (http://asia.ensembl.org) και χρησιμοποιήθηκαν για την εξαγωγή προφίλ έκφρασης lncRNA από το RNAseq.Πραγματοποιήσαμε λήψη γονιδίων που σχετίζονται με την ανοσία από τη βάση δεδομένων ImmPort (http://www.immport.org) και εντοπίσαμε lncRNA που σχετίζονται με την ανοσία (irlncRNAs) χρησιμοποιώντας ανάλυση συσχέτισης (p < 0,001, r > 0,4).Προσδιορισμός διαφορικά εκφραζόμενων irlncRNAs (DEirlncRNAs) με διασταύρωση irlncRNA και διαφορικά εκφραζόμενων lncRNA που λαμβάνονται από τη βάση δεδομένων GEPIA2 (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) στην κοόρτη TCGA-PAAD (|logFC| > 1 και FDR ) <0,05).
Αυτή η μέθοδος έχει αναφερθεί στο παρελθόν [8].Συγκεκριμένα, κατασκευάζουμε το X για να αντικαταστήσουμε το ζευγαρωμένο lncRNA A και lncRNA B. Όταν η τιμή έκφρασης του lncRNA A είναι υψηλότερη από την τιμή έκφρασης του lncRNA B, το X ορίζεται ως 1, διαφορετικά το X ορίζεται ως 0. Επομένως, μπορούμε να λάβουμε ένας πίνακας 0 ή – 1. Ο κατακόρυφος άξονας του πίνακα αντιπροσωπεύει κάθε δείγμα και ο οριζόντιος άξονας αντιπροσωπεύει κάθε ζεύγος DEirlncRNA με τιμή 0 ή 1.
Η μονομεταβλητή ανάλυση παλινδρόμησης ακολουθούμενη από παλινδρόμηση Lasso χρησιμοποιήθηκε για τη διαλογή προγνωστικών ζευγών DEirlncRNA.Η ανάλυση παλινδρόμησης λάσο χρησιμοποίησε 10-πλάσια διασταυρούμενη επικύρωση που επαναλήφθηκε 1000 φορές (ρ < 0,05), με 1000 τυχαία ερεθίσματα ανά τρέξιμο.Όταν η συχνότητα κάθε ζεύγους DEirlncRNA ξεπέρασε τις 100 φορές σε 1000 κύκλους, επιλέχθηκαν ζεύγη DEirlncRNA για να κατασκευαστεί ένα μοντέλο προγνωστικού κινδύνου.Στη συνέχεια χρησιμοποιήσαμε την καμπύλη AUC για να βρούμε τη βέλτιστη τιμή αποκοπής για την ταξινόμηση των ασθενών με PAAD σε ομάδες υψηλού και χαμηλού κινδύνου.Η τιμή AUC κάθε μοντέλου υπολογίστηκε επίσης και απεικονίστηκε ως καμπύλη.Εάν η καμπύλη φτάσει στο υψηλότερο σημείο που υποδεικνύει τη μέγιστη τιμή AUC, η διαδικασία υπολογισμού σταματά και το μοντέλο θεωρείται το καλύτερο υποψήφιο.Κατασκευάστηκαν μοντέλα καμπύλης ROC 1, 3 και 5 ετών.Χρησιμοποιήθηκαν αναλύσεις μονομεταβλητής και πολυμεταβλητής παλινδρόμησης για την εξέταση της ανεξάρτητης προγνωστικής απόδοσης του μοντέλου προγνωστικού κινδύνου.
Χρησιμοποιήστε επτά εργαλεία για να μελετήσετε τα ποσοστά διήθησης κυττάρων του ανοσοποιητικού, συμπεριλαμβανομένων των XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS και CIBERSORT.Τα δεδομένα διήθησης ανοσοκυττάρων λήφθηκαν από τη βάση δεδομένων TIMER2 (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3).Η διαφορά στο περιεχόμενο των ανοσοδιηθητικών κυττάρων μεταξύ των ομάδων υψηλού και χαμηλού κινδύνου του κατασκευασμένου μοντέλου αναλύθηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία υπογεγραμμένης κατάταξης Wilcoxon, τα αποτελέσματα φαίνονται στο τετράγωνο γράφημα.Πραγματοποιήθηκε ανάλυση συσχέτισης Spearman για να αναλυθεί η σχέση μεταξύ των τιμών βαθμολογίας κινδύνου και των κυττάρων που διεισδύουν στο ανοσοποιητικό.Ο συντελεστής συσχέτισης που προκύπτει εμφανίζεται ως γλειφιτζούρι.Ο ουδός σημαντικότητας ορίστηκε στο p < 0,05.Η διαδικασία πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας το πακέτο R ggplot2.Για να εξετάσουμε τη σχέση μεταξύ του μοντέλου και των επιπέδων έκφρασης γονιδίου που σχετίζονται με τον ρυθμό διήθησης των ανοσοκυττάρων, πραγματοποιήσαμε το πακέτο ggstatsplot και την οπτικοποίηση γραφικής παράστασης βιολιού.
Για να αξιολογήσουμε τα κλινικά πρότυπα θεραπείας για τον καρκίνο του παγκρέατος, υπολογίσαμε το IC50 των φαρμάκων χημειοθεραπείας που χρησιμοποιούνται συνήθως στην κοόρτη TCGA-PAAD.Οι διαφορές στις μισές ανασταλτικές συγκεντρώσεις (IC50) μεταξύ ομάδων υψηλού και χαμηλού κινδύνου συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία υπογεγραμμένης κατάταξης Wilcoxon και τα αποτελέσματα εμφανίζονται ως τετραγωνίδια που δημιουργούνται χρησιμοποιώντας pRRophetic και ggplot2 στο R. Όλες οι μέθοδοι συμμορφώνονται με τις σχετικές οδηγίες και κανόνες.
Η ροή εργασίας της μελέτης μας φαίνεται στο Σχήμα 1. Χρησιμοποιώντας ανάλυση συσχέτισης μεταξύ lncRNA και γονιδίων που σχετίζονται με την ανοσία, επιλέξαμε 724 irlncRNA με p < 0,01 και r > 0,4.Στη συνέχεια αναλύσαμε τα διαφορικά εκφρασμένα lncRNA του GEPIA2 (Εικόνα 2Α).Συνολικά 223 irlncRNA εκφράστηκαν διαφορικά μεταξύ του αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος και του φυσιολογικού παγκρεατικού ιστού (|logFC| > 1, FDR < 0,05), που ονομάστηκαν DEirlncRNAs.
Κατασκευή προγνωστικών μοντέλων κινδύνου.(Α) Διάγραμμα ηφαιστείου διαφορικά εκφραζόμενων lncRNAs.(Β) Κατανομή συντελεστών λάσο για 20 ζεύγη DEirlncRNA.(Γ) Μερική διακύμανση πιθανότητας της κατανομής συντελεστών LASSO.(Δ) Δασική γραφική παράσταση που δείχνει ανάλυση μονομεταβλητής παλινδρόμησης 20 ζευγών DEirlncRNA.
Στη συνέχεια κατασκευάσαμε μια μήτρα 0 ή 1 ζευγαρώνοντας 223 DEirlncRNA.Ταυτοποιήθηκαν συνολικά 13.687 ζεύγη DEirlncRNA.Μετά από ανάλυση μονομεταβλητής και παλινδρόμησης λάσο, 20 ζεύγη DEirlncRNA δοκιμάστηκαν τελικά για να κατασκευαστεί ένα μοντέλο προγνωστικού κινδύνου (Εικόνα 2Β-Δ).Με βάση τα αποτελέσματα της ανάλυσης Lasso και πολλαπλής παλινδρόμησης, υπολογίσαμε μια βαθμολογία κινδύνου για κάθε ασθενή στην κοόρτη TCGA-PAAD (Πίνακας 1).Με βάση τα αποτελέσματα της ανάλυσης παλινδρόμησης λάσο, υπολογίσαμε μια βαθμολογία κινδύνου για κάθε ασθενή στην κοόρτη TCGA-PAAD.Η AUC της καμπύλης ROC ήταν 0,905 για την πρόβλεψη του μοντέλου κινδύνου 1 έτους, 0,942 για την πρόβλεψη 2 ετών και 0,966 για την πρόβλεψη 3 ετών (Εικόνα 3Α-Β).Ορίσαμε μια βέλτιστη τιμή αποκοπής 3,105, στρωματοποιήσαμε τους ασθενείς της κοόρτης TCGA-PAAD σε ομάδες υψηλού και χαμηλού κινδύνου και σχεδιάσαμε τα αποτελέσματα επιβίωσης και τις κατανομές βαθμολογίας κινδύνου για κάθε ασθενή (Εικόνα 3Γ-Ε).Η ανάλυση Kaplan-Meier έδειξε ότι η επιβίωση των ασθενών με PAAD στην ομάδα υψηλού κινδύνου ήταν σημαντικά χαμηλότερη από αυτή των ασθενών στην ομάδα χαμηλού κινδύνου (p < 0,001) (Εικόνα 3F).
Εγκυρότητα μοντέλων προγνωστικού κινδύνου.(Α) ROC του μοντέλου προγνωστικού κινδύνου.(Β) Μοντέλα προγνωστικού κινδύνου ROC 1, 2 και 3 ετών.(Γ) ROC μοντέλου προγνωστικού κινδύνου.Εμφανίζει το βέλτιστο σημείο αποκοπής.(DE) Κατανομή της κατάστασης επιβίωσης (D) και των βαθμολογιών κινδύνου (E).(ΣΤ) Ανάλυση Kaplan-Meier ασθενών με PAAD σε ομάδες υψηλού και χαμηλού κινδύνου.
Περαιτέρω αξιολογήσαμε τις διαφορές στις βαθμολογίες κινδύνου ανά κλινικά χαρακτηριστικά.Το διάγραμμα ταινιών (Εικόνα 4Α) δείχνει τη συνολική σχέση μεταξύ κλινικών χαρακτηριστικών και βαθμολογιών κινδύνου.Συγκεκριμένα, οι ηλικιωμένοι ασθενείς είχαν υψηλότερες βαθμολογίες κινδύνου (Εικόνα 4Β).Επιπλέον, οι ασθενείς με στάδιο ΙΙ είχαν υψηλότερες βαθμολογίες κινδύνου από τους ασθενείς με στάδιο Ι (Εικόνα 4Γ).Όσον αφορά τον βαθμό όγκου σε ασθενείς με PAAD, οι ασθενείς βαθμού 3 είχαν υψηλότερες βαθμολογίες κινδύνου από τους ασθενείς βαθμού 1 και 2 (Εικόνα 4D).Πραγματοποιήσαμε περαιτέρω αναλύσεις μονομεταβλητής και πολυμεταβλητής παλινδρόμησης και δείξαμε ότι η βαθμολογία κινδύνου (p < 0,001) και η ηλικία (p = 0,045) ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες σε ασθενείς με PAAD (Εικόνα 5Α-Β).Η καμπύλη ROC έδειξε ότι η βαθμολογία κινδύνου ήταν ανώτερη από άλλα κλινικά χαρακτηριστικά στην πρόβλεψη 1-, 2- και 3-ετής επιβίωσης ασθενών με PAAD (Εικόνα 5C-E).
Κλινικά χαρακτηριστικά μοντέλων προγνωστικού κινδύνου.Το ιστόγραμμα (Α) δείχνει (Β) ηλικία, (C) στάδιο όγκου, (D) βαθμό όγκου, βαθμολογία κινδύνου και φύλο ασθενών στην κοόρτη TCGA-PAAD.**p < 0,01
Ανεξάρτητη προγνωστική ανάλυση μοντέλων προγνωστικού κινδύνου.(AB) Μονομεταβλητές (Α) και πολυμεταβλητές (Β) αναλύσεις παλινδρόμησης μοντέλων προγνωστικού κινδύνου και κλινικών χαρακτηριστικών.(CE) ROC 1, 2 και 3 ετών για μοντέλα προγνωστικού κινδύνου και κλινικά χαρακτηριστικά
Επομένως, εξετάσαμε τη σχέση μεταξύ των βαθμολογιών χρόνου και κινδύνου.Βρήκαμε ότι η βαθμολογία κινδύνου σε ασθενείς με PAAD συσχετίστηκε αντιστρόφως με τα CD8+ Τ κύτταρα και τα κύτταρα ΝΚ (Εικόνα 6Α), υποδεικνύοντας κατασταλμένη ανοσοποιητική λειτουργία στην ομάδα υψηλού κινδύνου.Αξιολογήσαμε επίσης τη διαφορά στη διήθηση κυττάρων του ανοσοποιητικού μεταξύ των ομάδων υψηλού και χαμηλού κινδύνου και βρήκαμε τα ίδια αποτελέσματα (Εικόνα 7).Υπήρχε λιγότερη διήθηση CD8+ Τ κυττάρων και ΝΚ κυττάρων στην ομάδα υψηλού κινδύνου.Τα τελευταία χρόνια, οι αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (ICIs) έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως στη θεραπεία συμπαγών όγκων.Ωστόσο, η χρήση των ICI στον καρκίνο του παγκρέατος σπάνια ήταν επιτυχής.Επομένως, αξιολογήσαμε την έκφραση των γονιδίων του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου σε ομάδες υψηλού και χαμηλού κινδύνου.Βρήκαμε ότι τα CTLA-4 και CD161 (KLRB1) υπερεκφράστηκαν στην ομάδα χαμηλού κινδύνου (Εικόνα 6B-G), υποδεικνύοντας ότι οι ασθενείς με PAAD στην ομάδα χαμηλού κινδύνου μπορεί να είναι ευαίσθητοι στην ICI.
Ανάλυση συσχέτισης μοντέλου προγνωστικού κινδύνου και διήθησης ανοσοκυττάρων.(Α) Συσχέτιση μεταξύ του μοντέλου προγνωστικού κινδύνου και της διήθησης των ανοσοκυττάρων.(BG) Υποδεικνύει γονιδιακή έκφραση σε ομάδες υψηλού και χαμηλού κινδύνου.(HK) Τιμές IC50 για συγκεκριμένα αντικαρκινικά φάρμακα σε ομάδες υψηλού και χαμηλού κινδύνου.*p < 0,05, **p < 0,01, ns = μη σημαντικό
Αξιολογήσαμε περαιτέρω τη συσχέτιση μεταξύ των βαθμολογιών κινδύνου και των κοινών παραγόντων χημειοθεραπείας στην κοόρτη TCGA-PAAD.Αναζητήσαμε αντικαρκινικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται συνήθως στον καρκίνο του παγκρέατος και αναλύσαμε τις διαφορές στις τιμές IC50 μεταξύ ομάδων υψηλού και χαμηλού κινδύνου.Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η τιμή IC50 του AZD.2281 (olaparib) ήταν υψηλότερη στην ομάδα υψηλού κινδύνου, υποδεικνύοντας ότι οι ασθενείς με PAAD στην ομάδα υψηλού κινδύνου μπορεί να είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία με AZD.2281 (Εικόνα 6Η).Επιπλέον, οι τιμές IC50 της paclitaxel, της sorafenib και της erlotinib ήταν χαμηλότερες στην ομάδα υψηλού κινδύνου (Εικόνα 6I-K).Περαιτέρω εντοπίσαμε 34 αντικαρκινικά φάρμακα με υψηλότερες τιμές IC50 στην ομάδα υψηλού κινδύνου και 34 αντικαρκινικά φάρμακα με χαμηλότερες τιμές IC50 στην ομάδα υψηλού κινδύνου (Πίνακας 2).
Δεν μπορεί να αμφισβητηθεί ότι τα lncRNA, τα mRNA και τα miRNA υπάρχουν ευρέως και διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη καρκίνου.Υπάρχουν άφθονα στοιχεία που υποστηρίζουν τον σημαντικό ρόλο του mRNA ή του miRNA στην πρόβλεψη της συνολικής επιβίωσης σε διάφορους τύπους καρκίνου.Αναμφίβολα, πολλά μοντέλα προγνωστικού κινδύνου βασίζονται επίσης σε lncRNAs.Για παράδειγμα, οι Luo et al.Μελέτες έχουν δείξει ότι το LINC01094 παίζει βασικό ρόλο στον πολλαπλασιασμό και τη μετάσταση του PC και η υψηλή έκφραση του LINC01094 υποδηλώνει κακή επιβίωση ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος [16].Η μελέτη που παρουσιάστηκε από τους Lin et al.Μελέτες έχουν δείξει ότι η προς τα κάτω ρύθμιση του lncRNA FLVCR1-AS1 σχετίζεται με κακή πρόγνωση σε ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος [17].Ωστόσο, τα lncRNA που σχετίζονται με την ανοσία συζητούνται σχετικά λιγότερο όσον αφορά την πρόβλεψη της συνολικής επιβίωσης των ασθενών με καρκίνο.Πρόσφατα, μεγάλο μέρος της εργασίας έχει επικεντρωθεί στη δημιουργία μοντέλων προγνωστικού κινδύνου για την πρόβλεψη της επιβίωσης των ασθενών με καρκίνο και, ως εκ τούτου, την προσαρμογή των μεθόδων θεραπείας [18, 19, 20].Υπάρχει αυξανόμενη αναγνώριση του σημαντικού ρόλου των διηθημάτων του ανοσοποιητικού στην έναρξη, την εξέλιξη και την ανταπόκριση του καρκίνου σε θεραπείες όπως η χημειοθεραπεία.Πολυάριθμες μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού που διεισδύουν στον όγκο διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην απόκριση στην κυτταροτοξική χημειοθεραπεία [21, 22, 23].Το ανοσοποιητικό μικροπεριβάλλον του όγκου είναι ένας σημαντικός παράγοντας για την επιβίωση των ασθενών με όγκο [24, 25].Η ανοσοθεραπεία, ειδικά η θεραπεία με ICI, χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία συμπαγών όγκων [26].Τα γονίδια που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό χρησιμοποιούνται ευρέως για την κατασκευή μοντέλων προγνωστικού κινδύνου.Για παράδειγμα, οι Su et al.Το μοντέλο προγνωστικού κινδύνου που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό βασίζεται σε γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες για την πρόβλεψη της πρόγνωσης ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών [27].Τα μη κωδικοποιητικά γονίδια όπως τα lncRNAs είναι επίσης κατάλληλα για την κατασκευή μοντέλων προγνωστικού κινδύνου [28, 29, 30].Οι Luo et al εξέτασαν τέσσερα lncRNA που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό και κατασκεύασαν ένα προγνωστικό μοντέλο για τον κίνδυνο καρκίνου του τραχήλου της μήτρας [31].Οι Khan et al.Ταυτοποιήθηκαν συνολικά 32 διαφορικά εκφρασμένα μεταγραφήματα και με βάση αυτό καθιερώθηκε ένα μοντέλο πρόβλεψης με 5 σημαντικές μεταγραφές, το οποίο προτάθηκε ως ιδιαίτερα συνιστώμενο εργαλείο για την πρόβλεψη οξείας απόρριψης που έχει αποδειχθεί με βιοψία μετά από μεταμόσχευση νεφρού [32].
Τα περισσότερα από αυτά τα μοντέλα βασίζονται σε επίπεδα γονιδιακής έκφρασης, είτε γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες είτε μη κωδικοποιητικά γονίδια.Ωστόσο, το ίδιο γονίδιο μπορεί να έχει διαφορετικές τιμές έκφρασης σε διαφορετικά γονιδιώματα, μορφές δεδομένων και σε διαφορετικούς ασθενείς, οδηγώντας σε ασταθείς εκτιμήσεις σε προγνωστικά μοντέλα.Σε αυτή τη μελέτη, δημιουργήσαμε ένα λογικό μοντέλο με δύο ζεύγη lncRNA, ανεξάρτητα από τις ακριβείς τιμές έκφρασης.
Σε αυτή τη μελέτη, εντοπίσαμε το irlncRNA για πρώτη φορά μέσω ανάλυσης συσχέτισης με γονίδια που σχετίζονται με την ανοσία.Εξετάσαμε 223 DEirlncRNA με υβριδισμό με διαφορικά εκφραζόμενα lncRNA.Δεύτερον, κατασκευάσαμε μια μήτρα 0-ή-1 με βάση τη δημοσιευμένη μέθοδο σύζευξης DEirlncRNA [31].Στη συνέχεια πραγματοποιήσαμε αναλύσεις μονομεταβλητής και παλινδρόμησης λάσο για να αναγνωρίσουμε προγνωστικά ζεύγη DEirlncRNA και να κατασκευάσουμε ένα μοντέλο προγνωστικού κινδύνου.Αναλύσαμε περαιτέρω τη συσχέτιση μεταξύ των βαθμολογιών κινδύνου και των κλινικών χαρακτηριστικών σε ασθενείς με PAAD.Διαπιστώσαμε ότι το μοντέλο προγνωστικού κινδύνου μας, ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας σε ασθενείς με PAAD, μπορεί να διαφοροποιήσει αποτελεσματικά τους ασθενείς υψηλού βαθμού από τους ασθενείς χαμηλής ποιότητας και τους ασθενείς υψηλού βαθμού από τους ασθενείς χαμηλής ποιότητας.Επιπλέον, οι τιμές AUC της καμπύλης ROC του μοντέλου προγνωστικού κινδύνου ήταν 0,905 για την πρόβλεψη 1 έτους, 0,942 για την πρόβλεψη 2 ετών και 0,966 για την πρόβλεψη 3 ετών.
Οι ερευνητές ανέφεραν ότι οι ασθενείς με υψηλότερη διήθηση των CD8+ Τ κυττάρων ήταν πιο ευαίσθητοι στη θεραπεία με ICI [33].Η αύξηση της περιεκτικότητας σε κυτταροτοξικά κύτταρα, CD56 NK κύτταρα, NK κύτταρα και CD8+ T κύτταρα στο ανοσοποιητικό μικροπεριβάλλον του όγκου μπορεί να είναι ένας από τους λόγους για την ογκοκατασταλτική δράση [34].Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι υψηλότερα επίπεδα διείσδυσης όγκου CD4(+) T και CD8(+) T συσχετίστηκαν σημαντικά με μεγαλύτερη επιβίωση [35].Η κακή διήθηση των CD8 Τ κυττάρων, το χαμηλό φορτίο νεοαντιγόνων και ένα εξαιρετικά ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον όγκου οδηγούν σε έλλειψη ανταπόκρισης στη θεραπεία ICI [36].Βρήκαμε ότι η βαθμολογία κινδύνου συσχετίστηκε αρνητικά με τα CD8+ Τ κύτταρα και τα κύτταρα ΝΚ, υποδεικνύοντας ότι οι ασθενείς με βαθμολογίες υψηλού κινδύνου μπορεί να μην είναι κατάλληλοι για θεραπεία ICI και να έχουν χειρότερη πρόγνωση.
Το CD161 είναι δείκτης φυσικών φονικών κυττάρων (NK).Τα μετατρεμένα από CD8+CD161+ CAR Τ κύτταρα μεσολαβούν σε ενισχυμένη in vivo αντικαρκινική αποτελεσματικότητα σε μοντέλα ξενομοσχευμάτων αδενοκαρκινώματος παγκρεατικού πόρου HER2+ [37].Οι αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου στοχεύουν τις οδούς πρωτεΐνης 4 που σχετίζεται με κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (CTLA-4) και πρωτεΐνης προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (PD-1)/προγραμματισμένου συνδέτη κυτταρικού θανάτου 1 (PD-L1) και έχουν μεγάλες δυνατότητες σε πολλούς τομείς.Η έκφραση των CTLA-4 και CD161 (KLRB1) είναι χαμηλότερη στις ομάδες υψηλού κινδύνου, υποδεικνύοντας περαιτέρω ότι οι ασθενείς με βαθμολογίες υψηλού κινδύνου ενδέχεται να μην είναι κατάλληλοι για θεραπεία ICI.[38]
Για να βρούμε θεραπευτικές επιλογές κατάλληλες για ασθενείς υψηλού κινδύνου, αναλύσαμε διάφορα αντικαρκινικά φάρμακα και βρήκαμε ότι η πακλιταξέλη, η σοραφενίμπη και η ερλοτινίμπη, που χρησιμοποιούνται ευρέως σε ασθενείς με PAAD, μπορεί να είναι κατάλληλα για ασθενείς υψηλού κινδύνου με PAAD.[33].Οι Zhang et al διαπίστωσαν ότι οι μεταλλάξεις σε οποιαδήποτε οδό απόκρισης βλάβης του DNA (DDR) μπορεί να οδηγήσουν σε κακή πρόγνωση σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη [39].Η μελέτη για τον καρκίνο του παγκρέατος Olaparib σε εξέλιξη (POLO) έδειξε ότι η θεραπεία συντήρησης με ολαπαρίμπη παρέτεινε την επιβίωση χωρίς εξέλιξη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου και βλαστικές μεταλλάξεις BRCA1/2 [40].Αυτό παρέχει σημαντική αισιοδοξία ότι τα αποτελέσματα της θεραπείας θα βελτιωθούν σημαντικά σε αυτή την υποομάδα ασθενών.Σε αυτή τη μελέτη, η τιμή IC50 του AZD.2281 (olaparib) ήταν υψηλότερη στην ομάδα υψηλού κινδύνου, υποδεικνύοντας ότι οι ασθενείς με PAAD στην ομάδα υψηλού κινδύνου μπορεί να είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία με AZD.2281.
Τα μοντέλα πρόβλεψης σε αυτή τη μελέτη παράγουν καλά αποτελέσματα πρόβλεψης, αλλά βασίζονται σε αναλυτικές προβλέψεις.Το πώς να επιβεβαιωθούν αυτά τα αποτελέσματα με κλινικά δεδομένα είναι ένα σημαντικό ερώτημα.Το ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα με λεπτή βελόνα (EUS-FNA) έχει γίνει μια απαραίτητη μέθοδος για τη διάγνωση συμπαγών και εξωπαγκρεατικών βλαβών του παγκρέατος με ευαισθησία 85% και ειδικότητα 98% [41].Η εμφάνιση των βελόνων βιοψίας λεπτής βελόνας EUS (EUS-FNB) βασίζεται κυρίως σε αντιληπτά πλεονεκτήματα έναντι της FNA, όπως υψηλότερη διαγνωστική ακρίβεια, λήψη δειγμάτων που διατηρούν την ιστολογική δομή και, επομένως, δημιουργία ανοσοποιητικού ιστού που είναι κρίσιμο για ορισμένες διαγνώσεις.ειδική χρώση [42].Μια συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας επιβεβαίωσε ότι οι βελόνες FNB (ειδικά 22G) επιδεικνύουν την υψηλότερη αποτελεσματικότητα στη συλλογή ιστού από παγκρεατικές μάζες [43].Κλινικά, μόνο ένας μικρός αριθμός ασθενών είναι κατάλληλος για ριζική χειρουργική επέμβαση και οι περισσότεροι ασθενείς έχουν ανεγχείρητους όγκους κατά τη στιγμή της αρχικής διάγνωσης.Στην κλινική πράξη, μόνο ένα μικρό ποσοστό ασθενών είναι κατάλληλο για ριζική χειρουργική επέμβαση, επειδή οι περισσότεροι ασθενείς έχουν ανεγχείρητους όγκους κατά τη στιγμή της αρχικής διάγνωσης.Μετά από παθολογική επιβεβαίωση από το EUS-FNB και άλλες μεθόδους, συνήθως επιλέγεται τυποποιημένη μη χειρουργική θεραπεία όπως η χημειοθεραπεία.Το επόμενο ερευνητικό μας πρόγραμμα είναι να ελέγξουμε το προγνωστικό μοντέλο αυτής της μελέτης σε χειρουργικές και μη χειρουργικές κοόρτες μέσω μιας αναδρομικής ανάλυσης.
Συνολικά, η μελέτη μας καθιέρωσε ένα νέο μοντέλο προγνωστικού κινδύνου που βασίζεται στο ζευγαρωμένο irlncRNA, το οποίο έδειξε πολλά υποσχόμενη προγνωστική αξία σε ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος.Το μοντέλο προγνωστικού κινδύνου μας μπορεί να βοηθήσει στη διαφοροποίηση των ασθενών με PAAD που είναι κατάλληλοι για ιατρική θεραπεία.
Τα σύνολα δεδομένων που χρησιμοποιήθηκαν και αναλύθηκαν στην τρέχουσα μελέτη είναι διαθέσιμα από τον αντίστοιχο συγγραφέα κατόπιν εύλογου αιτήματος.
Sui Wen, Gong X, Zhuang Y. Ο μεσολαβητικός ρόλος της αυτο-αποτελεσματικότητας στη συναισθηματική ρύθμιση των αρνητικών συναισθημάτων κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID-19: μια συγχρονική μελέτη.Int J Ment Health Nurs [άρθρο περιοδικού].2021 06/01/2021; 30(3): 759–71.
Sui Wen, Gong X, Qiao X, Zhang L, Cheng J, Dong J, et al.Οι απόψεις των μελών της οικογένειας σχετικά με τη λήψη εναλλακτικών αποφάσεων στις μονάδες εντατικής θεραπείας: μια συστηματική ανασκόπηση.INT J NURS STUD [άρθρο περιοδικού;ανασκόπηση].2023 01/01/2023; 137:104391.
Vincent A, Herman J, Schulich R, Hruban RH, Goggins M. Καρκίνος του παγκρέατος.Νυστέρι.[Άρθρο περιοδικού;ερευνητική υποστήριξη, NIH, εξωτοιχική;ερευνητική υποστήριξη, κυβέρνηση εκτός των Η.Π.Α.ανασκόπηση].2011 13/08/2011;378(9791):607–20.
Ilic M, Ilic I. Επιδημιολογία του καρκίνου του παγκρέατος.World Journal of Gastroenterology.[Άρθρο περιοδικού, κριτική].2016 28/11/2016; 22(44):9694–705.
Liu X, Chen B, Chen J, Sun S. Ένα νέο nomogram που σχετίζεται με tp53 για την πρόβλεψη της συνολικής επιβίωσης σε ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος.BMC Cancer [άρθρο περιοδικού].2021 31-03-2021, 21(1):335.
Xian X, Zhu X, Chen Y, Huang B, Xiang W. Επίδραση της θεραπείας εστιασμένης στη λύση στην κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου που λαμβάνουν χημειοθεραπεία: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή.Νοσοκόμα καρκίνου.[Άρθρο περιοδικού;τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή.η μελέτη υποστηρίζεται από μια κυβέρνηση εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών].2022 05/01/2022;45(3):E663–73.
Zhang Cheng, Zheng Wen, Lu Y, Shan L, Xu Dong, Pan Y, et al.Τα μετεγχειρητικά επίπεδα καρκινοεμβρυϊκού αντιγόνου (CEA) προβλέπουν την έκβαση μετά την εκτομή του ορθοκολικού καρκίνου σε ασθενείς με φυσιολογικά προεγχειρητικά επίπεδα CEA.Κέντρο Μεταφραστικής Έρευνας Καρκίνου.[Άρθρο περιοδικού].2020 01.01.2020; 9(1):111–8.
Hong Wen, Liang Li, Gu Yu, Qi Zi, Qiu Hua, Yang X, et al.Τα συνδεδεμένα με το ανοσοποιητικό lncRNA δημιουργούν νέες υπογραφές και προβλέπουν το ανοσοποιητικό τοπίο του ανθρώπινου ηπατοκυτταρικού καρκινώματος.Mol Ther Nucleic acids [άρθρο περιοδικού].2020 2020-12-04; 22:937 – 47.
Toffey RJ, Zhu Y., Schulich RD Ανοσοθεραπεία για τον καρκίνο του παγκρέατος: εμπόδια και ανακαλύψεις.Ann Gastrointestinal Surgeon [Άρθρο περιοδικού;ανασκόπηση].2018 07/01/2018; 2(4): 274–81.
Hull R, Mbita Z, Dlamini Z. Long non-coding RNAs (LncRNAs), γονιδιωματική όγκων ιών και ανώμαλα συμβάντα ματίσματος: θεραπευτικές επιπτώσεις.AM J CANCER RES [άρθρο περιοδικού;ανασκόπηση].2021 20/01/2021, 11(3):866–83.
Wang J, Chen P, Zhang Y, Ding J, Yang Y, Li H. 11-Identification of lncRNA signatures που σχετίζονται με την πρόγνωση του καρκίνου του ενδομητρίου.Επιτεύγματα της επιστήμης [άρθρο περιοδικού].2021 2021-01-01;104(1):311977089.
Jiang S, Ren Η, Liu S, Lu Z, Xu Α, Qin S, et αϊ.Ολοκληρωμένη ανάλυση προγνωστικών γονιδίων πρωτεΐνης δέσμευσης RNA και υποψήφιων φαρμάκων στο θηλώδες νεφρικό καρκίνωμα.pregen.[Άρθρο περιοδικού].2021 01/20/2021; 12:627508.
Li X, Chen J, Yu Q, Huang X, Liu Z, Wang X, et al.Τα χαρακτηριστικά του μακρού μη κωδικοποιητικού RNA που σχετίζονται με την αυτοφαγία προβλέπουν την πρόγνωση του καρκίνου του μαστού.pregen.[Άρθρο περιοδικού].2021 01/20/2021; 12:569318.
Zhou M, Zhang Z, Zhao X, Bao S, Cheng L, Sun J. Η υπογραφή έξι lncRNA που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό βελτιώνει την πρόγνωση στο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα.MOL Νευροβιολογία.[Άρθρο περιοδικού].2018 01.05.2018; 55(5):3684–97.
Wu B, Wang Q, Fei J, Bao Y, Wang X, Song Z, et al.Μια νέα υπογραφή tri-lncRNA προβλέπει την επιβίωση ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος.ΕΚΠΡΟΣΩΠΟΙ ΟΝΚΟΛ.[Άρθρο περιοδικού].2018 12/01/2018;40(6):3427–37.
Luo C, Lin K, Hu C, Zhu X, Zhu J, Zhu Z. Το LINC01094 προάγει την εξέλιξη του καρκίνου του παγκρέατος ρυθμίζοντας την έκφραση του LIN28B και την οδό PI3K/AKT μέσω του σπογγώδους miR-577.Mol Therapeutics – Νουκλεϊκά οξέα.2021; 26:523-35.
Lin J, Zhai X, Zou S, Xu Z, Zhang J, Jiang L, et αϊ.Η θετική ανάδραση μεταξύ του lncRNA FLVCR1-AS1 και του KLF10 μπορεί να αναστείλει την εξέλιξη του καρκίνου του παγκρέατος μέσω της οδού PTEN/AKT.J EXP Clin Cancer Res.2021; 40 (1).
Zhou X, Liu X, Zeng X, Wu D, Liu L. Ταυτοποίηση δεκατριών γονιδίων που προβλέπουν τη συνολική επιβίωση στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.Biosci Rep [άρθρο περιοδικού].2021 04/09/2021.
Ώρα δημοσίευσης: Σεπ-22-2023