Τι είναι το CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell);
Αρχικά, ας ρίξουμε μια ματιά στο ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα.
Το ανοσοποιητικό σύστημα αποτελείται από ένα δίκτυο κυττάρων, ιστών και οργάνων που συνεργάζονται για να προστατεύσουν το σώμα.Ένα από τα σημαντικά κύτταρα που εμπλέκονται είναι τα λευκά αιμοσφαίρια, που ονομάζονται επίσης λευκοκύτταρα, τα οποία διατίθενται σε δύο βασικούς τύπους που συνδυάζονται για να αναζητήσουν και να καταστρέψουν οργανισμούς ή ουσίες που προκαλούν ασθένειες.
Οι δύο βασικοί τύποι λευκοκυττάρων είναι:
Ø φαγοκύτταρα, κύτταρα που μασούν τους εισβάλλοντες οργανισμούς
Ø λεμφοκύτταρα, κύτταρα που επιτρέπουν στο σώμα να θυμάται και να αναγνωρίζει προηγούμενους εισβολείς και βοηθούν το σώμα να τους καταστρέψει
Ένας αριθμός διαφορετικών κυττάρων θεωρούνται φαγοκύτταρα.Ο πιο κοινός τύπος είναι το ουδετερόφιλο, το οποίο καταπολεμά πρωτίστως τα βακτήρια.Εάν οι γιατροί ανησυχούν για μια βακτηριακή λοίμωξη, μπορεί να ζητήσουν μια εξέταση αίματος για να δουν εάν ένας ασθενής έχει αυξημένο αριθμό ουδετερόφιλων που προκαλούνται από τη μόλυνση.Άλλοι τύποι φαγοκυττάρων έχουν τη δική τους δουλειά για να βεβαιωθούν ότι το σώμα ανταποκρίνεται κατάλληλα σε έναν συγκεκριμένο τύπο εισβολέα.
Τα δύο είδη λεμφοκυττάρων είναι τα Β λεμφοκύτταρα και τα Τ λεμφοκύτταρα.Τα λεμφοκύτταρα ξεκινούν από τον μυελό των οστών και είτε μένουν εκεί και ωριμάζουν σε Β κύτταρα, είτε φεύγουν για τον θύμο αδένα, όπου ωριμάζουν σε Τ κύτταρα.Τα Β λεμφοκύτταρα και τα Τ λεμφοκύτταρα έχουν ξεχωριστές λειτουργίες: τα Β λεμφοκύτταρα είναι σαν το σύστημα στρατιωτικής νοημοσύνης του σώματος, αναζητώντας τους στόχους τους και στέλνοντας άμυνες για να τους κλειδώσουν.Τα Τ κύτταρα είναι σαν τους στρατιώτες, καταστρέφοντας τους εισβολείς που έχει εντοπίσει το σύστημα πληροφοριών.
Το ανοσοποιητικό σύστημα αποτελείται από ένα δίκτυο κυττάρων, ιστών και οργάνων που συνεργάζονται για να προστατεύσουν το σώμα.Ένα από τα σημαντικά κύτταρα που εμπλέκονται είναι τα λευκά αιμοσφαίρια, που ονομάζονται επίσης λευκοκύτταρα, τα οποία διατίθενται σε δύο βασικούς τύπους που συνδυάζονται για να αναζητήσουν και να καταστρέψουν οργανισμούς ή ουσίες που προκαλούν ασθένειες.
Οι δύο βασικοί τύποι λευκοκυττάρων είναι:
Ø φαγοκύτταρα, κύτταρα που μασούν τους εισβάλλοντες οργανισμούς
Ø λεμφοκύτταρα, κύτταρα που επιτρέπουν στο σώμα να θυμάται και να αναγνωρίζει προηγούμενους εισβολείς και βοηθούν το σώμα να τους καταστρέψει
Ένας αριθμός διαφορετικών κυττάρων θεωρούνται φαγοκύτταρα.Ο πιο κοινός τύπος είναι το ουδετερόφιλο, το οποίο καταπολεμά πρωτίστως τα βακτήρια.Εάν οι γιατροί ανησυχούν για μια βακτηριακή λοίμωξη, μπορεί να ζητήσουν μια εξέταση αίματος για να δουν εάν ένας ασθενής έχει αυξημένο αριθμό ουδετερόφιλων που προκαλούνται από τη μόλυνση.Άλλοι τύποι φαγοκυττάρων έχουν τη δική τους δουλειά για να βεβαιωθούν ότι το σώμα ανταποκρίνεται κατάλληλα σε έναν συγκεκριμένο τύπο εισβολέα.
Τα δύο είδη λεμφοκυττάρων είναι τα Β λεμφοκύτταρα και τα Τ λεμφοκύτταρα.Τα λεμφοκύτταρα ξεκινούν από τον μυελό των οστών και είτε μένουν εκεί και ωριμάζουν σε Β κύτταρα, είτε φεύγουν για τον θύμο αδένα, όπου ωριμάζουν σε Τ κύτταρα.Τα Β λεμφοκύτταρα και τα Τ λεμφοκύτταρα έχουν ξεχωριστές λειτουργίες: τα Β λεμφοκύτταρα είναι σαν το σύστημα στρατιωτικής νοημοσύνης του σώματος, αναζητώντας τους στόχους τους και στέλνοντας άμυνες για να τους κλειδώσουν.Τα Τ κύτταρα είναι σαν τους στρατιώτες, καταστρέφοντας τους εισβολείς που έχει εντοπίσει το σύστημα πληροφοριών.
Τεχνολογία Τ-κυττάρων χιμαιρικού υποδοχέα αντιγόνου (CAR): είναι ένα είδος υιοθετητικής κυτταρικής ανοσοθεραπείας (ACI).Το Τ κύτταρο του ασθενούς εκφράζει το CAR μέσω τεχνολογίας γενετικής ανακατασκευής, η οποία κάνει τα Τ-κύτταρα-τελεστές να είναι πιο στοχευμένα, θανατηφόρα και επίμονα από τα συμβατικά ανοσοκύτταρα και μπορούν να υπερνικήσουν το τοπικό ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον του όγκου και να σπάσουν την ανοσολογική ανοχή του ξενιστή.Αυτή είναι μια ειδική θεραπεία ανοσοκυττάρων κατά του όγκου.
Η αρχή του CART είναι να αφαιρέσει την «κανονική έκδοση» των ανοσοποιητικών Τ κυττάρων του ίδιου του ασθενούς και να προχωρήσει στη γονιδιακή μηχανική, να συναρμολογήσει in vitro για συγκεκριμένους στόχους όγκου μεγάλου όπλου κατά προσωπικού «χιμαιρικού υποδοχέα αντιγόνου (CAR)» και στη συνέχεια να εγχύσει το αλλαγμένο Τα Τ κύτταρα επιστρέφουν στο σώμα του ασθενούς, οι νέοι τροποποιημένοι κυτταρικοί υποδοχείς θα είναι σαν να εγκαθιστούν ένα σύστημα ραντάρ, το οποίο είναι σε θέση να καθοδηγήσει τα Τ κύτταρα στον εντοπισμό και την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων.
Το πλεονέκτημα του CART στο BPIH
Λόγω των διαφορών στη δομή του ενδοκυτταρικού τομέα σήματος, η CAR έχει αναπτύξει τέσσερις γενιές.Χρησιμοποιούμε το CART τελευταίας γενιάς.
1αγγενιά: Υπήρχε μόνο ένα συστατικό ενδοκυτταρικού σήματος και το αποτέλεσμα αναστολής του όγκου ήταν φτωχό.
2ndγενιά: Προστέθηκε ένα συνδιεγερτικό μόριο με βάση την πρώτη γενιά και βελτιώθηκε η ικανότητα των Τ κυττάρων να σκοτώνουν όγκους.
3rdγενιά: Με βάση τη δεύτερη γενιά του CAR, η ικανότητα των Τ κυττάρων να αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό του όγκου και να προάγουν την απόπτωση βελτιώθηκε σημαντικά.
4thγενιά: Τα κύτταρα CAR-T μπορούν να εμπλέκονται στην κάθαρση του πληθυσμού των καρκινικών κυττάρων ενεργοποιώντας τον μεταγραφικό παράγοντα NFAT προς τα κάτω για να επάγει την ιντερλευκίνη-12 αφού το CAR αναγνωρίσει το αντιγόνο-στόχο.
Διαδικασία θεραπείας
1) Απομόνωση λευκών αιμοσφαιρίων: Τα Τ κύτταρα του ασθενούς απομονώνονται από το περιφερικό αίμα.
2) Ενεργοποίηση Τ κυττάρων: μαγνητικά σφαιρίδια (τεχνητά δενδριτικά κύτταρα) επικαλυμμένα με αντισώματα χρησιμοποιούνται για την ενεργοποίηση Τ κυττάρων.
Επιμόλυνση: Τα Τ κύτταρα κατασκευάζονται γενετικά για να εκφράζουν το CAR in vitro.
3) Ενίσχυση: Τα γενετικά τροποποιημένα Τ κύτταρα ενισχύονται in vitro.
4) Χημειοθεραπεία: Ο ασθενής υποβάλλεται σε προ-θεραπεία με χημειοθεραπεία πριν από την επανέγχυση των Τ κυττάρων.
5) Επανέγχυση: Γενετικά τροποποιημένα Τ κύτταρα εγχέονται πίσω στον ασθενή.
Πλεονεκτήματα:
1)Τα κύτταρα CAR T είναι εξαιρετικά στοχευμένα και μπορούν να σκοτώσουν κύτταρα όγκου με ειδικότητα αντιγόνου πιο αποτελεσματικά.
2)Η θεραπεία με κύτταρα CAR-T απαιτεί λιγότερο χρόνο.Το CAR T απαιτεί το συντομότερο χρόνο για την καλλιέργεια Τ κυττάρων επειδή απαιτεί λιγότερα κύτταρα υπό το ίδιο αποτέλεσμα θεραπείας.Ο κύκλος καλλιέργειας vitro μπορεί να συντομευτεί σε 2 εβδομάδες, γεγονός που μείωσε σε μεγάλο βαθμό τον χρόνο αναμονής.
3)Το CAR μπορεί να αναγνωρίσει όχι μόνο πεπτιδικά αντιγόνα, αλλά και σακχαρώδη και λιπιδικά αντιγόνα, επεκτείνοντας το εύρος στόχου των αντιγόνων όγκου.Η θεραπεία με CAR T δεν περιορίζεται επίσης από τα πρωτεϊνικά αντιγόνα των καρκινικών κυττάρων.Το CAR T μπορεί να χρησιμοποιήσει τα σακχαρώδη και λιπιδικά μη πρωτεϊνικά αντιγόνα των καρκινικών κυττάρων για την αναγνώριση αντιγόνων σε πολλαπλές διαστάσεις.
4)Το CAR-T έχει μια ορισμένη αναπαραγωγιμότητα ευρέος φάσματος.Δεδομένου ότι ορισμένες θέσεις εκφράζονται σε πολλαπλά καρκινικά κύτταρα, όπως το EGFR, ένα γονίδιο CAR για αυτό το αντιγόνο μπορεί να χρησιμοποιηθεί ευρέως μόλις κατασκευαστεί.
5)Τα κύτταρα CAR T έχουν λειτουργία ανοσολογικής μνήμης και μπορούν να επιβιώσουν στο σώμα για μεγάλο χρονικό διάστημα.Έχει μεγάλη κλινική σημασία για την πρόληψη της υποτροπής του όγκου.