Τι είναι το CAR-T (Τ-κύτταρο Χιμαιρικού Αντιγονικού Υποδοχέα);
Αρχικά, ας ρίξουμε μια ματιά στο ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα.
Το ανοσοποιητικό σύστημα αποτελείται από ένα δίκτυο κυττάρων, ιστών και οργάνων που συνεργάζονται για να προστατεύσουν το σώμα. Ένα από τα σημαντικά κύτταρα που εμπλέκονται είναι τα λευκά αιμοσφαίρια, που ονομάζονται επίσης λευκοκύτταρα, τα οποία διακρίνονται σε δύο βασικούς τύπους και συνδυάζονται για να αναζητούν και να καταστρέφουν οργανισμούς ή ουσίες που προκαλούν ασθένειες.
Οι δύο βασικοί τύποι λευκοκυττάρων είναι:
Ø φαγοκύτταρα, κύτταρα που μασούν τους εισβολείς οργανισμούς
Ø λεμφοκύτταρα, κύτταρα που επιτρέπουν στο σώμα να θυμάται και να αναγνωρίζει προηγούμενους εισβολείς και να βοηθά το σώμα να τους καταστρέφει
Διάφορα κύτταρα θεωρούνται φαγοκύτταρα. Ο πιο συνηθισμένος τύπος είναι τα ουδετερόφιλα, τα οποία καταπολεμούν κυρίως τα βακτήρια. Εάν οι γιατροί ανησυχούν για βακτηριακή λοίμωξη, μπορεί να παραγγείλουν εξέταση αίματος για να δουν εάν ένας ασθενής έχει αυξημένο αριθμό ουδετερόφιλων που προκαλείται από τη λοίμωξη. Άλλοι τύποι φαγοκυττάρων έχουν τη δική τους λειτουργία για να διασφαλίσουν ότι το σώμα ανταποκρίνεται κατάλληλα σε έναν συγκεκριμένο τύπο εισβολέα.
Τα δύο είδη λεμφοκυττάρων είναι τα Β λεμφοκύτταρα και τα Τ λεμφοκύτταρα. Τα λεμφοκύτταρα ξεκινούν στον μυελό των οστών και είτε παραμένουν εκεί και ωριμάζουν σε Β κύτταρα, είτε φεύγουν για τον θύμο αδένα, όπου ωριμάζουν σε Τ κύτταρα. Τα Β λεμφοκύτταρα και τα Τ λεμφοκύτταρα έχουν ξεχωριστές λειτουργίες: Τα Β λεμφοκύτταρα είναι σαν το στρατιωτικό σύστημα πληροφοριών του σώματος, αναζητώντας τους στόχους τους και στέλνοντας άμυνες για να τους κλειδώσουν. Τα Τ κύτταρα είναι σαν τους στρατιώτες, καταστρέφοντας τους εισβολείς που έχει εντοπίσει το σύστημα πληροφοριών.
Το ανοσοποιητικό σύστημα αποτελείται από ένα δίκτυο κυττάρων, ιστών και οργάνων που συνεργάζονται για να προστατεύσουν το σώμα. Ένα από τα σημαντικά κύτταρα που εμπλέκονται είναι τα λευκά αιμοσφαίρια, που ονομάζονται επίσης λευκοκύτταρα, τα οποία διακρίνονται σε δύο βασικούς τύπους και συνδυάζονται για να αναζητούν και να καταστρέφουν οργανισμούς ή ουσίες που προκαλούν ασθένειες.
Οι δύο βασικοί τύποι λευκοκυττάρων είναι:
Ø φαγοκύτταρα, κύτταρα που μασούν τους εισβολείς οργανισμούς
Ø λεμφοκύτταρα, κύτταρα που επιτρέπουν στο σώμα να θυμάται και να αναγνωρίζει προηγούμενους εισβολείς και να βοηθά το σώμα να τους καταστρέφει
Διάφορα κύτταρα θεωρούνται φαγοκύτταρα. Ο πιο συνηθισμένος τύπος είναι τα ουδετερόφιλα, τα οποία καταπολεμούν κυρίως τα βακτήρια. Εάν οι γιατροί ανησυχούν για βακτηριακή λοίμωξη, μπορεί να παραγγείλουν εξέταση αίματος για να δουν εάν ένας ασθενής έχει αυξημένο αριθμό ουδετερόφιλων που προκαλείται από τη λοίμωξη. Άλλοι τύποι φαγοκυττάρων έχουν τη δική τους λειτουργία για να διασφαλίσουν ότι το σώμα ανταποκρίνεται κατάλληλα σε έναν συγκεκριμένο τύπο εισβολέα.
Τα δύο είδη λεμφοκυττάρων είναι τα Β λεμφοκύτταρα και τα Τ λεμφοκύτταρα. Τα λεμφοκύτταρα ξεκινούν στον μυελό των οστών και είτε παραμένουν εκεί και ωριμάζουν σε Β κύτταρα, είτε φεύγουν για τον θύμο αδένα, όπου ωριμάζουν σε Τ κύτταρα. Τα Β λεμφοκύτταρα και τα Τ λεμφοκύτταρα έχουν ξεχωριστές λειτουργίες: Τα Β λεμφοκύτταρα είναι σαν το στρατιωτικό σύστημα πληροφοριών του σώματος, αναζητώντας τους στόχους τους και στέλνοντας άμυνες για να τους κλειδώσουν. Τα Τ κύτταρα είναι σαν τους στρατιώτες, καταστρέφοντας τους εισβολείς που έχει εντοπίσει το σύστημα πληροφοριών.
Τεχνολογία Τ κυττάρων με χιμαιρικό αντιγόνο (CAR): είναι ένα είδος υιοθετικής κυτταρικής ανοσοθεραπείας (ACI). Τα Τ κύτταρα του ασθενούς εκφράζουν CAR μέσω τεχνολογίας γενετικής ανακατασκευής, η οποία καθιστά τα δραστικά Τ κύτταρα πιο στοχευμένα, θανατηφόρα και επίμονα από τα συμβατικά ανοσοκύτταρα, και μπορούν να ξεπεράσουν το τοπικό ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον του όγκου και να διασπάσουν την ανοσολογική ανοχή του ξενιστή. Πρόκειται για μια ειδική αντικαρκινική θεραπεία ανοσοκυττάρων.
Η αρχή της CART είναι να αφαιρεθεί η «φυσιολογική εκδοχή» των ανοσοποιητικών Τ κυττάρων του ασθενούς και να προχωρήσει η γονιδιακή μηχανική, να συναρμολογηθεί in vitro για ειδικούς για τον όγκο στόχους του μεγάλου αντιπροσωπευτικού όπλου «χιμαιρικού υποδοχέα αντιγόνου (CAR)» και στη συνέχεια να εγχυθούν τα αλλαγμένα Τ κύτταρα πίσω στο σώμα του ασθενούς. Νέοι τροποποιημένοι κυτταρικοί υποδοχείς θα είναι σαν να εγκατασταθεί ένα σύστημα ραντάρ, το οποίο είναι σε θέση να καθοδηγήσει τα Τ κύτταρα να εντοπίσουν και να καταστρέψουν τα καρκινικά κύτταρα.
Το πλεονέκτημα του CART στο BPIH
Λόγω των διαφορών στη δομή του ενδοκυτταρικού σηματοδοτικού τομέα, το CAR έχει αναπτύξει τέσσερις γενιές. Χρησιμοποιούμε το CART τελευταίας γενιάς.
1stγενιά: Υπήρχε μόνο ένα ενδοκυτταρικό συστατικό σήματος και το αποτέλεσμα αναστολής του όγκου ήταν αδύναμο.
2ndγενιά: Προστέθηκε ένα συν-διεγερτικό μόριο με βάση την πρώτη γενιά και βελτιώθηκε η ικανότητα των Τ κυττάρων να σκοτώνουν όγκους.
3rdγενιά: Με βάση τη δεύτερη γενιά CAR, η ικανότητα των Τ κυττάρων να αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό του όγκου και να προάγουν την απόπτωση βελτιώθηκε σημαντικά.
4thγενιά: Τα κύτταρα CAR-T μπορούν να εμπλέκονται στην κάθαρση του πληθυσμού των καρκινικών κυττάρων ενεργοποιώντας τον κατάντη μεταγραφικό παράγοντα NFAT για την επαγωγή της ιντερλευκίνης-12 αφού το CAR αναγνωρίσει το αντιγόνο-στόχο.
Διαδικασία θεραπείας
1) Απομόνωση λευκών αιμοσφαιρίων: Τα Τ κύτταρα του ασθενούς απομονώνονται από το περιφερικό αίμα.
2) Ενεργοποίηση Τ κυττάρων: μαγνητικές χάντρες (τεχνητά δενδριτικά κύτταρα) επικαλυμμένες με αντισώματα χρησιμοποιούνται για την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων.
Μεταμόσχευση: Τα Τ κύτταρα τροποποιούνται γενετικά ώστε να εκφράζουν CAR in vitro.
3) Ενίσχυση: Τα γενετικά τροποποιημένα Τ κύτταρα ενισχύονται in vitro.
4) Χημειοθεραπεία: Ο ασθενής υποβάλλεται σε προκαταρκτική χημειοθεραπεία πριν από την επανέγχυση των Τ κυττάρων.
5) Επανέγχυση: Γενετικά τροποποιημένα Τ κύτταρα εγχέονται ξανά στον ασθενή.
Φόντα:
1)Τα CAR-Τ κύτταρα είναι ιδιαίτερα στοχευμένα και μπορούν να σκοτώσουν τα καρκινικά κύτταρα με αντιγονική εξειδίκευση πιο αποτελεσματικά.
2)Η θεραπεία με κύτταρα CAR-T απαιτεί λιγότερο χρόνο. Η CAR-T απαιτεί τον συντομότερο χρόνο για την καλλιέργεια Τ κυττάρων, επειδή απαιτεί λιγότερα κύτταρα υπό το ίδιο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Ο κύκλος καλλιέργειας vitro μπορεί να συντομευτεί σε 2 εβδομάδες, γεγονός που μειώνει σημαντικά τον χρόνο αναμονής.
3)Η CAR μπορεί να αναγνωρίσει όχι μόνο πεπτιδικά αντιγόνα, αλλά και αντιγόνα σακχάρου και λιπιδίων, διευρύνοντας το εύρος-στόχο των αντιγόνων όγκου. Η θεραπεία CAR T επίσης δεν περιορίζεται από τα πρωτεϊνικά αντιγόνα των καρκινικών κυττάρων. Η CAR T μπορεί να χρησιμοποιήσει τα σακχαρούχα και λιπιδικά μη πρωτεϊνικά αντιγόνα των καρκινικών κυττάρων για την αναγνώριση αντιγόνων σε πολλαπλές διαστάσεις.
4)Το CAR-T έχει μια ορισμένη αναπαραγωγιμότητα ευρέος φάσματος. Δεδομένου ότι ορισμένες θέσεις εκφράζονται σε πολλαπλά καρκινικά κύτταρα, όπως το EGFR, ένα γονίδιο CAR για αυτό το αντιγόνο μπορεί να χρησιμοποιηθεί ευρέως μόλις κατασκευαστεί.
5)Τα CAR-T κύτταρα έχουν λειτουργία ανοσολογικής μνήμης και μπορούν να επιβιώσουν στο σώμα για μεγάλο χρονικό διάστημα. Έχει μεγάλη κλινική σημασία για την πρόληψη της υποτροπής του όγκου.