Ένας Ρώσος καθηγητής πανεπιστημίου στα τέλη της δεκαετίας του εβδομήντα πάσχει από προχωρημένο πολλαπλό μυέλωμα. Αφού υποβλήθηκε σε πολλαπλές θεραπείες και δύο υποτροπές αυτόλογης μεταμόσχευσης, έμαθε για την πρωτοποριακή αντικαρκινική θεραπεία CAR-T στην Κίνα, έτσι ήρθε στην Κίνα για να λάβει θεραπεία με κύτταρα CAR-T και έλαβε ομαλά εξιτήριο μετά από 13 ημέρες επαναχύσεως. Και στο τελευταίο ιστορικό παρακολούθησης, ο γιατρός έχει ήδη δει κατάσταση πλήρους ύφεσης (CR) στα αποτελέσματα της εξέτασής του.
Η θεραπεία CAR-T, ή θεραπεία με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου Τ-κυττάρων, αποτελεί μια σημαντική ανακάλυψη στην εξατομικευμένη κυτταρική ανοσοθεραπεία για τον καρκίνο. Η διαδικασία περιλαμβάνει τη συλλογή των Τ-κυττάρων του ασθενούς, μετά την οποία πραγματοποιούνται τροποποιήσεις γενετικής μηχανικής in vitro των Τ-κυττάρων για την ενίσχυση της ικανότητας των Τ-κυττάρων να αναγνωρίζουν ειδικά τους καρκίνους. Αυτά τα τροποποιημένα Τ-κύτταρα (δηλαδή, τα κύτταρα CAR-T) στη συνέχεια εγχέονται πίσω στον ασθενή.
Το KQ-2003 είναι ένα προϊόν θεραπείας CAR T-κυττάρων διπλής στόχευσης BCMA/CD19, που χρησιμοποιεί την πιο πρόσφατη παράλληλη δομή CAR για την ενίσχυση της κυτταρικής δραστηριότητας και της ανθεκτικότητας, ενώ η διπλή δομή CAR μετριάζει την αποφυγή αντιγόνου της θεραπείας με έναν μόνο στόχο.
Μια προοπτική μελέτη που ξεκίνησε από ερευνητή (NCT04714827) στην Κίνα στοχεύει στην αξιολόγηση της ασφάλειας, της ανεκτικότητας και της προκαταρκτικής αποτελεσματικότητας των κυττάρων CAR-T KQ-2003 σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα (RRMM), ιδιαίτερα σε εκείνους με εξωμυελική νόσο (EMD).
Μέθοδος
Αυτή η προοπτική, πολυκεντρική, ανοιχτή, κλιμακούμενη δοκιμή δόσης περιλαμβάνει ασθενείς με RRMM με ≥1 προηγούμενες γραμμές θεραπείας, συμπεριλαμβανομένου αναστολέα πρωτεασώματος (PI) και ανοσοτροποποιητικού φαρμάκου (IMIDs) ή/και αντι-CD38. Οι ασθενείς έλαβαν λεμφοαπορροφητική αγωγή με φλουδαραβίνη (30 mg/m2/ημέρα) και κυκλοφωσφαμίδη (300 mg/m2/ημέρα) τις ημέρες -5 έως -3, και στη συνέχεια μία εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση κυττάρων KQ-2003 CAR-T (ημέρα 0) σε τρία επίπεδα δόσης (DL) με βάση ένα τυπικό σχέδιο 3+3: DL1, DL2 ή DL3 (1,0, 2,0 ή 3,0×106 κύτταρα CAR+/kg). Στόχος ήταν η αξιολόγηση της ασφάλειας, της ανεκτικότητας, της προκαταρκτικής αποτελεσματικότητας και των χαρακτηριστικών φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής, και ο προσδιορισμός της μέγιστης ανεκτής δόσης (MTD), της τοξικότητας που περιορίζει τη δόση (DLT). Η αιματολογική ανταπόκριση αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια IMWG και η ελάχιστη υπολειμματική νόσος (MRD) με βάση τη ροή νέας γενιάς (NGF). Η EMD αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια ανταπόκρισης PET βελτίωσης πρότασης.
Αποτελέσματα
Από την κλινική καταγραφή της 25ης Ιουλίου 2024, 23 ασθενείς (52,2% άνδρες· διάμεση ηλικία 64 έτη (εύρος 52-77)) με RRMM έλαβαν KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 και 9 DL3). Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 13,7 μήνες (εύρος 2,1-35,2). Οι ασθενείς είχαν λάβει κατά μέσο όρο 5 προηγούμενες γραμμές θεραπείας (εύρος 2-11). Το 91,3% (21/23) ήταν τριπλά ανθεκτικοί και το 26,1% (6/23) πενταανθεκτικοί. Το 65,2% (15/23) είχε κυτταρογενετικό προφίλ υψηλού/εξαιρετικά υψηλού κινδύνου.
Το 60,9% (14/23) των ασθενών είχαν EMD κατά την έναρξη, συμπεριλαμβανομένων 7 εξωμυελικών εξωοστικών (EM-E), 5 εξωμυελικών οστικών σχετιζόμενων (EM-B) και 2 ασθενών με και τα δύο.
Στην ομάδα EMD, 5 ασθενείς (5/14, 35,7%) δεν είχαν μετρήσιμους αιματολογικούς δείκτες και η ανταπόκριση αξιολογήθηκε με PET-CT.
Το συνολικό ποσοστό αιματολογικής ανταπόκρισης (ORR) ήταν 100,0% (18/18), με ποσοστό sCR/CR 88,9% (16/18), ποσοστό VGPR 11,1% (2/18). Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη ανταπόκριση ήταν 1,2 μήνες (N=18, εύρος 0,6–3,1· 22,2% ≤1,0 μήνες) και ο διάμεσος χρόνος έως CR/sCR ήταν 2,7 μήνες (N=16, εύρος 0,6–9,1· 50,0% ≤3,0 μήνες). Από τους 19 ασθενείς που αξιολογήθηκαν ως MRD, το 100% ήταν MRD-αρνητικοί (10-5), και το ποσοστό MRD-αρνητικών στους 6 και 12 μήνες ήταν 80,0% (8/10) και 100,0% (3/3), αντίστοιχα.
Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) στην PET (Pet Research - P ...
Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (DOR) δεν επιτεύχθηκε (NR). Τα ποσοστά επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και συνολικής επιβίωσης (OS) 6 μηνών ήταν 86,5% (73,4–100) και 86,2% (72,8–100), τα ποσοστά PFS και OS 12 μηνών ήταν 75,3% (58,4–97,0) και 86,2% (72,8–100) αντίστοιχα. Η διάμεση PFS και η OS ήταν NR.
Συνολικά σημειώθηκαν 4 θάνατοι, συμπεριλαμβανομένων 2 κατά τη διάρκεια της μελέτης και αξιολογήθηκαν ως σχετιζόμενοι με τη θεραπεία (και οι δύο σοβαρή πνευμονία), και 2 θάνατοι από Πάρκινσον.
Το CRS και το ICANS παρατηρήθηκαν αντίστοιχα σε 21/23 (91,3%, βαθμός 3/4 4,3%) και 5/23 (21,7%, βαθμός 3/4 8,7%). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του CRS ήταν 5 ημέρες (εύρος 1–9) με διάμεση διάρκεια 4 ημέρες (εύρος 1–15). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του ICANS ήταν 10 ημέρες (εύρος 8–23) με διάμεση διάρκεια 3 ημέρες (εύρος 1–9). Δεν παρατηρήθηκαν DLTs.
Ο αριθμός αντιγράφων των κυττάρων CAR+ Τ (VCN) KQ-2003 έδειξε ότι η διάμεση Tmax ήταν 14,0, 11,5 και 9,0 ημέρες στις DL1, DL2 και DL3, αντίστοιχα. Η διάμεση Cmax ήταν 140,6, 168,2 και 83,9 αντίγραφα/μg DNA με μεγάλη διάρκεια παραμονής. Μεταξύ των ασθενών με παρακολούθηση 6 και 12 μηνών, το 66,7% (10/15) και το 62,5% (5/8) είχαν ανιχνεύσιμα κύτταρα CAR+ Τ στο περιφερικό αίμα.
Συμπεράσματα
Το CAR-T KQ-2003 διπλής στόχευσης BCMA/CD19 έδειξε πρώιμη, βαθιά και διαρκή ανταπόκριση στον RRMM με αποδεκτή ασφάλεια. Το πιο σημαντικό είναι ότι επέδειξε πολλά υποσχόμενη αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με EMD, συμπεριλαμβανομένης της κλινικά δυσεπίλυτης EM-E, η οποία χρήζει περαιτέρω διερεύνησης.
Προς το παρόν, υπάρχουν πολλές άλλες κλινικές δοκιμές CAR-T στην Κίνα και αναζητούν ασθενείς. Για συμβουλές σχετικά με νέα φάρμακα και τεχνολογίες, μπορείτε να επικοινωνήσετε με το Διεθνές Τμήμα του Νοσοκομείου Ογκολογίας της Νότιας Περιφέρειας του Πεκίνου.
Αριθμός τηλεφώνου: 4008803716
E-mail:myimmnet@163.com
Αναφορές
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Ώρα δημοσίευσης: 26 Νοεμβρίου 2024